肿瘤靶向治疗和免疫治疗在临床上取得了重大进展，但患者常对临床各种治疗方法产生抵抗。肾癌患者中大多存在着mTOR通路的异常活化和mTOR通路相关基因突变，针对mTOR的靶向抑制剂被FDA审批通过用于治疗预后不佳的肾细胞癌。但治疗效果并不理想，且患者大多发展成对mTOR靶向治疗的抵抗。

近日，杨想平教授团队在肿瘤领域国际知名杂志《Clinical Cancer Research》在线刊发了肾癌靶向治疗抵抗机制新成果：TFEB mediates immune evasion and resistance to mTOR inhibition of renal cell carcinoma via induction of PD-L1。该研究发现，mTOR靶向抑制剂在治疗肾透明细胞癌过程中能激活转录因子TFEB，后者能诱导肿瘤细胞PD-L1表达从而抑制CD8⁺细胞的杀伤功能。靶向mTOR同时联合PD-L1抗体在小鼠模型中能显著增强对肾癌治疗效果。该研究为临床联合运用mTOR抑制剂和PD-L1抗体治疗治愈肾癌患者提供了实验依据和理论基础。

杨想平教授团队在体外细胞和临床肾透明细胞癌组织中发现，肾癌细胞TFEB可正向调节免疫检查点PD-L1水平，且与临床肾透明细胞癌患者的肿瘤分级和分期呈正相关。mTOR抑制剂处理肾癌细胞系或人原代肾癌细胞，均能显著上调肾癌细胞TFEB和PD-L1水平，在肾癌细胞中敲低TFEB水平可显著阻断mTOR抑制剂对PD-L1的上调作用，说明mTOR抑制剂可通过活化TFEB促进PD-L1表达。在小鼠皮下植瘤模型中，高表达TFEB的肾癌细胞表面PD-L1水平上调，进而抑制CD8⁺T细胞杀伤功能相关分子CD107a，Granzyme B, IL-2和TNF-α表达，实现肿瘤免疫逃逸以促进肿瘤生长。在动物模型中，mTOR抑制剂和anti-PD-L1联合治疗能明显增强CD8⁺T淋巴细胞的杀伤功能，抑制肿瘤组织生长。

基础医学院免疫学系2017级博士研究生张猜和基础医学院病理系段亚琦副教授为该文共同第一作者，杨想平教授为通讯作者，该研究受到国家自然科学基金多项面上项目和人才项目资助，并得到协和医院泌尿外科李兵教授团队和同济医院病理科王国平教授大力支持。该课题组最近在mTOR信号调节、肿瘤免疫微环境及免疫细胞功能调节一系列成果相继发表在JCI, Autophagy, Oncogene以及Protein &Cell等杂志。

全文链接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/03/1078-0432.CCR-19-0733