2024年4月26日，华中科技大学同济医学院基础医学院免疫学系郑芳教授团队在Brain Behavior and Immunity杂志在线发表了题为“星形胶质细胞来源的IL-33依赖TMED10主动分泌并促进中枢神经系统稳态”（Active secretion of IL-33 from astrocytes is dependent on TMED10 and promotes central nervous system homeostasis）的研究论文，揭示了IL-33的主动分泌依赖TMED10介导的胞内转运过程，IL-33参与维持生理和疾病状态下中枢神经系统的稳态。

白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）是IL-1家族中的一员，生理情况下聚集在细胞核内，当细胞受损或死亡时可被动释放到细胞外，“拉响免疫警报”，参与启动免疫应答。郑芳团队在前期研究中发现一些细胞在未受损的情况下，可主动分泌IL-33，但分泌途径和生物学意义尚未明确。IL-33在中枢神经系统中高表达，星形胶质细胞是IL-33的主要来源细胞。在此次发表的论文中，研究者自主制备了Il-33-/-，St2-/-敲除小鼠，利用小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型，通过多种免疫学、神经学和分子生物学的体内外研究方法，揭示了炎性环境中星形胶质细胞主动分泌IL-33，此种分泌依赖IL-33自身的乙酰化修饰和跨膜emp24结构域10（transmembrane emp24 domain 10，TMED10）介导的胞内转运。敲除IL-33或其受体ST2，均促进被动EAE小鼠脊髓中星形胶质细胞活化与神经毒性星形胶质细胞的极化，加重EAE疾病表现，通过侧脑室注射补充外源性IL-33可促进神经保护性星形胶质细胞极化，显著减轻EAE。另外值得注意的是，该文章还揭示在自然情况下，星形胶质细胞也可主动分泌少量IL-33，敲除IL-33或其受体ST2，均可诱导小鼠自发抑郁样表现及海马区星形胶质细胞活化。提示IL-33在生理与病理情况下，均对神经系统维持正常功能发挥重要的保护作用。这项研究为活细胞主动分泌IL-33及其可能的途径提供了新的证据，揭示了传统观念中的免疫分子所具有的非免疫功能，证明了免疫分子对神经系统定居细胞和功能的塑造，为深入理解免疫系统与神经系统之间的相互作用提供了新的切入点。

图：星形胶质细胞分泌的IL-33在EAE中的作用与机制

同济医学院基础医学院免疫学系博士生焦萌亚为该论文的第一作者，郑芳教授为通讯作者，上海交通大学医学院的李斌教授、同济医学院基础医学院生理学系的吕义晟教授为本研究提供了重要支持和帮助。该研究得到国家自然科学基金面上项目的资助。郑芳团队多年来致力于研究IL-33的主动分泌机制及IL-33在自身免疫性疾病发生发展中的作用与调控机制，期望为相关临床疾病的防治提供新的线索和靶点。基于未发表结果申请的“IL-33在长期抑郁引起的记忆损伤治疗中的应用”，也于近期获得国家知识产权局授予发明专利权。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.028