Tau蛋白的过度磷酸化与聚集导致的神经细胞功能紊乱和认知衰退是阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等Tau病变的共同特征。Tau病理在神经细胞和脑区间的 “播种（seeding）”和“传播（spreading）”被认为是Tau病变Braak分期进展的主要原因和进展的核心，但该机制背后的主要驱动因子尚不明确。2025年5月14日，经典神经病理学期刊《Acta Neuropathologica》（影响因子9.3/Q1）上发表了华中科技大学同济医学院李传洲团队题为“Fyn-dependent Tau microcluster formation seeds and boosts extensive Tau pathology”的最新成果。该研究揭示了酪氨酸激酶Fyn通过独特的“膜定位-磷酸化级联”机制，触发Tau在膜附近形成微小聚集体（Tau微簇），这些微簇能直接在下游受体细胞中“播种”形成更广泛且更大粒径的Tau 聚集，实现Tau病理的“传播”。这一发现补充了该领域既往“外源病理性Tau种子”-依赖的Tau病理发生模式，也为早期干预提供了关键靶点。

研究团队在Tau生物感受器细胞中发现，在无外源性Tau种子处理的情况下，锚定于细胞膜的Fyn激酶可直接在胞膜附近诱导Tau形成过度磷酸化的微米级Tau聚集体（Tau微簇）。体内体外结果显示，这些Tau微簇虽体积小于经典大粒径的Tau聚集体，却具备极强的“播种”能力，可引发下游受体细胞形成更多更广泛且更大粒径的Tau聚集从而传播Tau病变。机制研究表明，Fyn首先通过磷酸化Tau的Tyr310位点，随后在胞膜附近招募并激活下游激酶GSK3β，两者共同驱动Tau 蛋白Ser/Thr位点的过度磷酸化形成Tau 微簇，后者则以“种子”身份开启恶性病理循环。该工作补充了领域对Tau蛋白病理早期机制的认识，揭示了Fyn激酶在Tau病理中的双重作用——既是启动病理的开关，又是病理传播的加速者。

华中科技大学基础医学院李传洲副教授和澳大利亚昆士兰大学脑研究所Jürgen Götz教授为本文的共同通讯作者，基础医学院医学遗传学系博士研究生李应杰为本文的第一作者。国家自然科学基金面上项目（31900692）以及湖北省自然科学基金面上项目（2024AFB558）对该研究提供了重要支持。

此外，2025年5月7日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/神经内科雷鹏教授团队联合华中科技大学李传洲团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子40.8）共同发表综述文章“Protein kinases in neurodegenerative diseases: current understandings and implications for drug discovery”。

蛋白激酶通过调控磷酸化网络，在阿尔茨海默病（Tau蛋白异常磷酸化、Aβ生成）、帕金森病（α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍）、亨廷顿病（突变HTT毒性）及肌萎缩侧索硬化症（TDP-43病理）等疾病中驱动神经元退化。靶向激酶的抑制剂已在临床前及早期临床试验中展现潜力，通过减轻蛋白质异常聚集、修复突触功能或增强自噬清除机制延缓疾病进展。

该综述总结了与神经退行性疾病有关的主要蛋白激酶，概述了蛋白激酶调节剂在有效预防和早期干预方面的临床应用进展，并探讨了激酶-激酶网络在神经退行性疾病发病机制中的作用和复杂性，为靶向蛋白激酶治疗神经退行性疾病的临床转化提供了参考。

原文链接：

1.Li, Y., Qi, W., Chen, L. et al. Fyn-dependent Tau microcluster formation seeds and boosts extensive Tau pathology. Acta Neuropathol 149, 48 (2025). https://doi.org/10.1007/s00401-025-02887-2

2.Wu, X., Yang, Z., Zou, J. et al. Protein kinases in neurodegenerative diseases: current understandings and implications for drug discovery. Sig Transduct Target Ther 10, 146 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02179-x