CD8+T细胞是适应性免疫应答的核心执行者，在抗原刺激下，初始T细胞分化为效应性T细胞以清除病原体或肿瘤细胞，其中少数细胞（<5%）进一步分化为记忆性T细胞，为机体提供长期免疫保护。这一过程伴随显著的代谢重塑，而NADPH作为细胞内关键的还原力供体，在生物合成和氧化还原平衡中发挥重要作用。尽管氧化型磷酸戊糖途径被认为是NADPH的主要来源，非氧化型磷酸戊糖途径在这一过程中的具体功能尚不清晰。

2026年2月20日，华中科技大学同济医学院基础医学院张华锋教授团队与湖北医药学院附属太和医院杨卓顺教授团队在PNAS杂志发表了题为《Non-oxidative pentose phosphate pathway regulates CD8+ T cell immunity by maintaining NADPH homeostasis》的最新研究成果。该研究系统阐明了非氧化磷酸戊糖途径（non-oxidative pentose phosphate pathway, non-oxPPP）在CD8+T细胞活化、增殖及记忆形成过程中的功能与分子机制。

本研究团队早期的成果已证实CD8+记忆性T细胞中有大量的糖原储存，糖原分解产生的6磷酸葡萄糖进入磷酸戊糖途径，产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除细胞内的自由基，从而维持记忆性T细胞的长期存活（Nat Cell Biol.2018;20:21-27；Nat Cell Biol.2020;22:18-25；Mol Cell.2022;82:3077-3088.e6.）。在此基础上，研究团队进一步发现，T细胞分化过程中，CD8+效应性T细胞和记忆性T细胞中非氧化磷酸戊糖途径的关键酶转酮醇酶（TKT）和转醛醇酶（TALDO1）的表达水平均上调。利用代谢组学和稳定同位素示踪技术，团队证实活化的CD8+T细胞通过增强该途径，形成了“戊糖循环”代谢模式。这一模式将代谢中间产物重新导向氧化磷酸戊糖途径和糖酵解，从而持续、高效地生成NADPH。功能实验表明，通过基因敲低或小分子药物抑制TKT或TALDO1，会导致CD8+T细胞内NADPH水平下降、活性氧累积、脂质合成受阻及线粒体结构损伤，进而削弱效应性T细胞的增殖能力、细胞因子产生及体内抗肿瘤功能。在记忆性T细胞分化过程中，抑制该通路同样导致记忆前体细胞比例下降、记忆性T细胞长期维持能力减弱，再次遭受抗原刺激时二次应答功能受损。

研究进一步发现，增强非氧化磷酸戊糖途径活性虽然不影响CD8+效应性T细胞的功能，但可促进CD8+记忆性T细胞的分化与长期维持，并在肿瘤模型中表现出更好的抗肿瘤效应。机制研究表明，该途径主要通过维持NADPH稳态、调控细胞内氧化还原状态来支持记忆性T细胞的存活与功能。在肿瘤过继治疗模型中，增强TKT或TALDO1表达可提高过继CD8+T细胞在肿瘤微环境中的存活率和功能持久性，提示非氧化磷酸戊糖途径可能成为改善T细胞免疫治疗的新靶点。

综上所述，该研究揭示了非氧化型磷酸戊糖代谢通路通过调控NADPH稳态，整合能量代谢、氧化还原平衡和生物合成的调控模式和分子机制，为理解CD8+T细胞的代谢基础提供了新视角。

华中科技大学同济医学院基础医学院博士生冯京宇、张倩为共同第一作者，张华锋教授和杨卓顺教授为共同通讯作者。华中科技大学基础医学院为第一完成单位。研究得到中国医学科学院基础医学研究所黄波教授大力支持。本研究得到国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2526325123