随着人口老龄化加剧，衰老成为社会健康的关键阻碍。自古以来，人类对逆转衰老的关注经久不衰。一种古老的换血方式，异时共生（Heterochronic Parabiosis），即将年轻和年老小鼠血液循环系统连接，可减缓老年小鼠衰老症状，暗示病灶以外（尤其血液中）存在某种“年轻因子”，驱动免疫系统年轻化。研究该未知的“年轻因子”，对增强老年群体抵抗疾病的能力有重要的临床意义。

北京时间9月3日华中科技大学同济医学院程洁课题组与清华大学江鹏课题组、湖北工业大学祝海川课题组和北京大学顾晋团队合作，在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）以长文的形式发表了题为“衰老微环境通过抑制肝脏β-羟基丁酸合成诱导CD8⁺ T 细胞耗竭”（Aging microenvironment induces CD8⁺ T cell exhaustion by suppressing hepatic β hydroxybutyrylate synthesis）的研究论文。该研究揭示了衰老过程中肝脏代谢与 T 细胞免疫之间的一条跨器官的调控轴：随着年龄增长，肝脏合成β-羟基丁酸的能力下降，导致肿瘤微环境中β-羟基丁酸缺乏，促进CD8⁺ T 细胞耗竭、抑制抗肿瘤免疫。

衰老是肿瘤发生发展的重要风险因素，是造成免疫功能失调的关键，当前研究集中于年轻群体肿瘤免疫的研究，忽视了免疫系统衰老对肿瘤的影响。研究人员通过将年轻CD8⁺ T 细胞转移至年老小鼠体内，发现衰老微环境本身即可驱动年轻 CD8⁺ T 细胞发生功能衰竭，加重肿瘤和感染疾病。为寻找其中的关键调控因子，研究人员对老年血清进行代谢组学分析，发现 3HB 是衰老微环境中下降最显著的代谢物之一。并且，老年个体的外周血和肿瘤组织均表现出更低的β-羟基丁酸。追踪β-羟基丁酸来源，揭示了肝脏中β-羟基丁酸合成酶 BDH1 在衰老过程中下调，使肝源性β-羟基丁酸生成减少；CD8⁺ T 细胞通过转运体 SLC16A1 摄取微环境中的β-羟基丁酸。由此，肝脏代谢状态在跨器官地改造肿瘤免疫微环境。

β-羟基丁酸长期以来被视为一种重要的酮体和代谢底物，但其在免疫细胞中的直接蛋白作用靶点尚不清楚。为研究分子机制，研究团队开发了β-羟基丁酸探针3Halk。与传统抗体方法相比，3Halk 显著拓展了β-羟基丁酸修饰蛋白检测的灵敏度，建立了一个全新的3Halk修饰蛋白谱，为研究β-羟基丁酸的调控机制提供了新技术路径。

研究人员进一步结合21种癌症患者单细胞数据和功能筛选，锁定PRKAR1B为β-羟基丁酸调控 T 细胞耗竭的重要效应分子。β-羟基丁酸修饰 PRKAR1B 上的关键赖氨酸位点，抑制 PKA 信号活性，进而限制转录因子CREM对TOX等关键耗竭因子的转录激活。随着衰老导致β-羟基丁酸缺乏，PRKAR1B蛋白β-羟基丁酰化降低，PKA-CREM 信号被持续激活，推动CD8⁺ T 细胞进入耗竭状态，抑制其抗肿瘤与病毒的能力。

图1 衰老导致肝脏β-羟基丁酸合成下降，降低肿瘤微环境中 CD8⁺ T 细胞β-羟基丁酸水平，通过 PRKAR1B/PKA-CREM 信号促进 T 细胞耗竭，削弱抗肿瘤与抗病毒免疫。

该研究提出肝脏β-羟基丁酸 – 肿瘤免疫轴，揭示了肝脏衰老通过β-羟基丁酸，调控CD8⁺ T 细胞抵抗疾病的能力，更新了器官调控肿瘤的传统认知。

图2 肝脏衰老造成抗肿瘤免疫的阻碍

华中科技大学同济医学院肖一峰、清华大学张艳玲和赵子豪、湖北工业大学张子健、北京大学张晓辉和北京大学肿瘤医院陈鹏举为论文共同第一作者。华中科技大学同济医学院程洁、清华大学江鹏、湖北工业大学祝海川和北京大学首钢医院顾晋为共同通讯作者。研究获得国家科技重大专项、国家自然科学基金等支持。

论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00334-7