3月26日，《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America, PNAS）在线刊发了我校神经系统重大疾病教育部重点实验室王小川教授团队关于阿尔茨海默症发病机制的最新研究成果：

BACE1 SUMOylation increases its stability and escalates the protease activity in Alzheimer’s disease. PNAS March 26, 2018. 201800498; published ahead of print March 26, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1800498115。论文第一作者为2014级博士研究生包建，王小川教授为通讯作者，我校同济医学院基础医学院为论文第一完成单位。

阿尔茨海默症（AD，亦称老年性痴呆症）是一种最常见的进行性神经退行性变性病，随着社会人口老龄化，AD患病人数急剧上升，大部分AD患者早期的典型症状是空间记忆障碍，即出门后找不到回家的路；有些病人早期表现为人格行为异常。随着病程进展，患者出现严重痴呆，生活不能自理。目前中国AD患者近900万人，严重危害我国人民群众健康，降低患者生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。然而，迄今为止，AD诊断策略模糊、临床尚无理想的治疗药物。究其原因，主要是AD发病机制未完全阐明。

细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）聚集和细胞外老年斑（senile plaque, SP）的沉积是AD两大特征性神经病理学变化。2014年，重点实验室从NTFs中异常过度磷酸化的Tau蛋白存在泛素化修饰但难于降解的线索出发，在细胞、整体和AD患者脑片水平深入阐述了Tau蛋白苏木化修饰与磷酸化相互促进，并竞争泛素化修饰，使得Tau蛋白逃逸蛋白酶降解系统，促进NFTs形成。该研究成果为神经原纤维退变发病提供了新机制，论文以王建枝、王小川教授为共同通讯作者发表于PNAS（2014;111(46):16586-16591）。

在此次发表的最新研究中，王小川教授团队进一步深入研究了参与老年斑主要成分Aβ生成的关键剪切酶BACE1的异常苏木化修饰在AD中的作用。研究证实BACE1被异常苏木化修饰可使BACE1逃逸溶酶体的降解，提高BACE1蛋白稳定性和活性，促进其对Aβ前体蛋白APP的剪切，从而增加Aβ的生成，加剧神经元和突触的损伤，导致学习记忆障碍，促发Aβ毒性引起的AD相关病变。该研究成果是前期研究的进一步深化和扩展，开创了苏木化异常修饰在AD发生中作用研究的新领域，为AD的防治提供了新思路和新的分子靶点。

王小川教授为神经系统重大疾病教育部重点实验室科研骨干，我校青年学术前沿团队带头人，目前研究兴趣主要集中在：1. PP2A活性缺失影响Tau蛋白磷酸化修饰及其下游事件参与神经原纤维退变的作用和机制； 2. 苏木化修饰异常介导AD病理变化的分子机制；3. 非转基因散发性AD动物模型复制；4. AD高危因素的人群队列研究；5. AD有效干预药物研究等方面。该工作得到了国家基金委创新群体项目（81721005）、国家自然科学基金项目（31771114、81571255、31528010）和科技部慢病专项（2016YFC1305800）等的资助。