抑郁症是一种常见的心境障碍性疾病，临床特征表现为持续性心境低落、社交障碍，重度抑郁症患者甚至有自杀倾向。抑郁症在全球的患病率约为5%，2020年新冠疫情的全球大流行更是加剧了抑郁症的发生。目前临床中用于治疗抑郁症的一线抗抑郁药物主要是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，但是该类药物通常需要3-4周才能起效，并且接近30%的患者存在治疗抵抗。氯胺酮（俗称“K粉”）是近二十年来抑郁症治疗领域里面的重大突破，相比于传统抗抑郁药物延迟起效的缺点，氯胺酮在数小时内即可发挥抗抑郁作用，并且对重度抑郁症患者也具有较好的治疗作用。但是氯胺酮具有一定成瘾性，限制其在临床中的广泛使用。因此，进一步阐明氯胺酮发挥快速抗抑郁作用的分子机制，对于开发新型的抗抑郁药物具有重要意义。

2023年12月2日，华中科技大学陈建国/王芳团队在《Nature Cummunications》杂志（IF=16.6）在线发表题为“Enhanced TARP-γ8-PSD-95 coupling in excitatory neurons contributes to the rapid antidepressant-like action of ketamine in male mice”的工作。该研究揭示了AMPA受体辅助亚基家族成员TARP-γ8与PSD-95偶联在慢性应激诱导小鼠抑郁样行为以及氯胺酮快速抗抑郁效应中的作用，提出针对TARP-γ8/PSD-95复合体研发促偶联剂是抗抑郁药物研发的重要靶点。

TARP-γ8在氯胺酮快速抗抑郁作用中的作用机制模式图

研究人员综合利用慢性应激诱导的小鼠抑郁模型、分子生物学、免疫组织荧光、电生理记录等技术手段，证实腹侧海马脑区TARP-γ8与PSD-95蛋白结合降低参与小鼠抑郁样行为的发生，氯胺酮通过增加TARP-γ8与PSD-95蛋白结合，增强AMPA受体介导的兴奋性突触传递，进而发挥快速抗抑郁作用。TARP-γ8主要表达于海马脑区，该研究表明针对TARP-γ8/PSD-95复合体研发促偶联剂有望模拟氯胺酮的快速抗抑郁作用并避免其成瘾性等副作用，为开发新型的快速抗抑郁药物提供新的理论靶点。

华中科技大学基础医学院药理学系陈建国教授和王芳教授为该论文的共同通讯作者，薛诗歌博士研究生、何金钢讲师为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、长江学者和创新团队发展计划等项目资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42780-8