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Nature Immunology | 基础医学院黄波团队发现碳酸锂“电池”赋能T细胞

作者: 时间:2024-01-26 点击量:

 

2024年1月23日,Nature Immunology杂志在线发表基础医学院黄波教授团队一项最新研究论文“Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+T cells by shunting lactic acid into mitochondria”。该研究找到了肿瘤免疫治疗杀器―碳酸锂,其引导肿瘤部位的乳酸进入T细胞后,快速被转运至线粒体进行燃烧,给进入肿瘤组织的T细胞供能,全能复活CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

肿瘤免疫治疗在人类肿瘤治疗史上具有里程碑式的意义,其成功在于激发了一类特殊的免疫细胞,即T细胞的内在活力。T细胞天生能够监视、杀伤肿瘤细胞,但肿瘤细胞却进化出免疫逃逸机制,逃避T细胞的杀伤。正常组织细胞其胞内和胞外的液体通常维持7.0左右的pH值,但肿瘤细胞却不同,其胞内偏碱(pH>7.2)而胞外偏酸(pH<6.8),这是由于肿瘤细胞异常代谢所致。肿瘤必须依赖糖酵解以到达其快速增殖的目的。糖酵解是将一个葡萄糖分子转变为2个乳酸分子的过程,肿瘤细胞随后将乳酸从细胞内转运至细胞外。乳酸作为酸性分子,其外排必将导致肿瘤细胞的胞内呈碱性胞外却偏酸。肿瘤组织乳酸的含量是正常组织的40-50倍,因此,进入肿瘤组织的T细胞在接触到肿瘤细胞(杀伤需要T细胞和肿瘤细胞接触)之前,就已被乳酸所浸泡。令人难以置信的是,乳酸是极好的供能分子,其氧化优于葡萄糖氧化,更快速产生能量分子ATP,但普通的细胞却很难利用它,包括T细胞在内。进入肿瘤部位的T细胞会大量摄取乳酸,然而所进入的乳酸不但不能被利用,其反而启动表观遗传信号,诱导T细胞进入抑制和功能失活的状态,导致T细胞最终难以有效杀伤肿瘤细胞。探寻将乳酸变害为宝的手段和方法,使其被氧化,重燃细胞内“能量工厂”-线粒体供能火焰,直接赋能T细胞,使其浴”火”重生,高效杀灭肿瘤细胞,这对当前处于瓶颈状态的肿瘤免疫治疗具有颠覆性的意义。

碳酸锂(Li2CO3)是临床抗精神类疾病的一线用药,临床上观察到,碳酸锂降低患者脑脊液中的乳酸水平,提示其可能具有促进乳酸在线粒体内燃烧的作用。这一丝线索驱动体外用碳酸锂处理被乳酸作用过的CD8+T细胞。团队研究发现,尽管乳酸进入CD8+T细胞后,快速酸化细胞浆,抑制T细胞的激活和增殖,并促进其凋亡,然而碳酸锂却显著降低胞内乳酸含量,不仅恢复而且还增强CD8+T细胞的活化和增殖。利用差异同位素标记乳酸的示踪技术,证实碳酸锂诱导乳酸分子进入T细胞线粒体内进行燃烧供能。

那么碳酸锂是如何将乳酸从胞浆转运至线粒体进行氧化燃烧?通过T细胞膜表面的单羧酸转运体MCT1进入胞浆后如何转运至线粒体?研究团队发现,碳酸锂促进乳酸转运子MCT1定位至线粒体内膜。MCT1蛋白N末端的内质网ER靶向序列之后存在一段线粒体靶向序列,这样的双靶向序列受到PKCθ磷酸化调控。通常情况下,胞浆内PKCθ失活,ER靶向序列被启动,MCT1被运输至ER腔,再经高尔基体被运输至细胞膜表面,转运乳酸。然而,碳酸锂作用于溶酶体膜上的V-ATP质子泵,阻碍胞浆中的氢离子进入溶酶体腔内,阻断溶酶体酸化过程,导致第二信使分子DAG的生成和PKCθ的激活,进而使胞内的MCT1定位至线粒体内膜,源源不断将胞浆的乳酸转运至线粒体内燃烧,为CD8+T细胞供能。

上述阐明的碳酸锂的作用方式具有普遍性,在小鼠不同肿瘤类型(黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌)中,均证明碳酸锂作用于肿瘤组织中的CD8+T细胞,通过转运MCT1至线粒体膜上,使得瘤体组织间液中的乳酸能够流向T细胞的线粒体内进行燃烧,激发T细胞抗肿瘤效应,从而显著抑制肿瘤生长,延长小鼠生存期。这种抗瘤效应,还在人体瘤组织样本中被证实。通过对临床病人恶性胸腔积液以及结肠和乳腺癌组织标本分析,发现胸腔积液和肿瘤组织间液中乳酸水平和CD8+T细胞的功能呈负相关,而碳酸锂处理,则逆转肿瘤组织中浸润性CD8+T细胞的抑制状态,恢复其杀肿瘤的本能。

这项研究揭示了碳酸锂启动CD8+T细胞线粒体代谢乳酸的分子机制,具有重要的免疫学理论意义,更为重要的是,其找到了一种全新的肿瘤免疫治疗方法,且能够快速实现临床转化,从而增强我国肿瘤免疫治疗的全球竞争力。

 

原文链接:URL: https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0

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