2024年3月2日，华中科技大学同济医学院基础医学院黄亚非副教授和同济医院汪辉教授在2023年9月于Journal of Translational Medicine发表论文、建立了高成瘤率宫颈癌人源肿瘤异种移植模型并评估传统和新型治疗策略后（https://zhuanlan.zhihu.com/p/660468348）又有最新的合作成果：在Cancer Letters发表题为“DHCR7 promotes lymph node metastasis in cervical cancer through cholesterol reprogramming-mediated activation of the KANK4/PI3K/AKT axis and VEGF-C secretion”的研究论文，揭示了DHCR7通过胆固醇代谢重编程介导KANK4/PI3K/AKT轴和VEGF-C分泌的激活，从而促进了宫颈癌淋巴结转移的分子机制。这项研究强调了胆固醇代谢在宫颈癌发展中的重要作用，为理解宫颈癌的转移机制提供了新的视角，并可能为宫颈癌的治疗和预防提供新的靶点。

尽管宫颈癌 (cervical cancer, CC) 筛查和人乳头瘤病毒 (human papilloma virus, HPV) 疫苗已经有了应用，但CC仍是全球妇女死亡的主要原因之一，且有淋巴结转移的患者预后更差。然而，CC中淋巴结转移的分子机制尚不清楚，仍缺乏较好的临床治疗手段，迫切需要找到有效的治疗靶点。

随着人们对肿瘤研究的深入，多项报道表明肿瘤细胞的代谢改变是恶性肿瘤的标志之一。脂代谢被认为在癌症转移中发挥了重要的作用。癌细胞通过脂类代谢的激活来加速肿瘤的恶性进展。作为脂类的一种，胆固醇在人体中维持多个系统的正常机能，既参与细胞膜和神经纤维的组成，又是类固醇激素合成的原料，但其含量并非越多越好，过量的胆固醇对人体可能是有害的。DHCR7是一种催化7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol，7-DHC）合成胆固醇的酶，参与胆固醇合成的最后一步。研究发现，抑制DHCR7可以通过提高干扰素β的水平抵抗病毒感染。更重要的是，DHCR7被发现与乳腺癌和胃癌的发生直接相关。然而，DHCR7在CC中发挥的作用仍有待研究。

在本研究中，基于TCGA数据库中CESC患者的基因表达数据集，综合代谢通路评分、患者预后及临床信息，筛选出与CC患者预后和淋巴结转移相关的代谢分子DHCR7。体内外实验发现DHCR7促进CC细胞的迁移侵袭能力以及淋巴管形成，从而促进淋巴结转移。机制研究发现DHCR7通过胆固醇代谢重编程和脂筏重塑一方面影响了KANK4的表达水平，激活了PI3K/AKT信号通路，从而促进CC细胞的侵袭迁移；另一方面促进了VEGF-C的分泌，诱导淋巴管的生成，从而促进了淋巴结转移。DHCR7的抑制剂AY9944和他莫昔芬（tamoxifen，TAM）能显著抑制CC细胞的侵袭和淋巴管生成。

图1 DHCR7在体内促进淋巴结转移

图2 DHCR7以胆固醇代谢依赖的方式调节KANK4/PI3K/AKT轴及VEGF-C的分泌

图3 DHCR7通过脂筏重塑调节了KANK4的表达及VEGF-C的分泌

图4 AY9944和TAM抑制HeLa细胞迁移侵袭

图5 研究机制图

我校同济医院妇产科学硕士梅馨予和博士熊劲风为共同一作，我校同济医院汪辉教授和基础医学院黄亚非副教授为共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、浙江省卫生健康重大科技计划重大项目、浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划项目以及湖北省自然科学基金基金等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216609