结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其中微卫星稳定（MSS）型占大多数（近90%），该类患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗响应较差，是肿瘤治疗领域内关键的问题。传统观点认为MSS型肿瘤因突变负荷低而导致T细胞浸润不足，但近年研究发现部分MSS结直肠癌中实际存在较多的CD8⁺ T细胞浸润，且其中相当比例呈现功能抑制状态，提示可能存在独立于突变负荷的免疫逃逸机制。因此，深入解析MSS结直肠癌中CD8⁺ T细胞耗竭的驱动因素及其空间微环境特征，有助于为拓展免疫治疗的受益人群提供理论基础。

北京时间5月28日，我院程洁以第一作者兼通讯作者身份在《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）期刊以在线文章形式发表了题为“CLEC2B-KLRB1轴作为免疫检查点，调控CD8+ T细胞的耗竭及其对免疫检查点阻断的抵抗”（CLEC2B-KLRB1 axis acts as an immune checkpoint, governing the exhaustion of CD8+ T cells and their resistance to immune checkpoint blockade）的研究论文。该研究的主要发现包括：基于单细胞及空间转录组数据，描绘了MSS结直肠癌中CD8⁺ T细胞的空间分布与耗竭状态，提示存在一类高浸润但功能受抑的免疫亚型；发现CLEC2B-KLRB1配体-受体对可能在驱动CD8⁺ T细胞耗竭中发挥作用，并与ICB抵抗相关；在体内外模型中阻断KLRB1增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，提示该轴是ICB抵抗癌症患者潜在的干预靶点。

为探索MSS结直肠癌中CD8⁺ T细胞耗竭的驱动因素，作者首先整合公共单细胞数据集，发现部分MSS患者具有较高的CD8⁺ T细胞浸润，但其中相当比例呈现终末耗竭状态。随后对14例MSS结直肠癌样本进行流式细胞术筛选，选取9例高浸润样本开展单细胞RNA测序，并结合18例MSS样本的空间转录组数据，构建了单细胞分辨率的肿瘤微环境空间图谱。通过空间共定位、细胞互作分析和配体-受体共表达筛查，CLEC2B-KLRB1被识别为与ICB抵抗相关的候选免疫检查点轴。KLRB1在超过90%的MSS患者CD8⁺ T细胞中可检测到表达，且其表达水平与耗竭评分在多种癌种中呈正相关。

机制研究表明，CLEC2B结合KLRB1后可诱导KLRB1酪氨酸磷酸化，并抑制TCR信号下游的PI3K-AKT和ERK通路，进而可能促进CD8⁺ T细胞向终末耗竭分化。体内外功能实验结果显示，KLRB1过表达可促进肿瘤生长并伴随T细胞耗竭增加，而抗体阻断KLRB1则能抑制肿瘤进展，增加肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量，并恢复其细胞因子分泌和增殖能力；该效应在CD8⁺ T细胞清除小鼠中消失，提示KLRB1的作用依赖于CD8⁺ T细胞。

该研究提示CLEC2B-KLRB1轴可能在MSS结直肠癌免疫逃逸中发挥一定作用，并为该类型及ICB抵抗性肿瘤的免疫治疗提供了可能的干预思路。此外，研究采用的单细胞与空间转录组整合分析策略，也为其他免疫治疗抵抗性肿瘤微环境的解析提供了参考。

华中科技大学基础医学院程洁副教授、北京大学首钢医院顾晋教授和北京大学首钢医院李明教授为本文的共同通讯作者。华中科技大学基础医学院程洁副教授、华中科技大学基础医学院硕士研究生卢佳华、北京大学首钢医院医生高兆亚、清华大学博士研究生肖一峰和北京大学肿瘤医院医生陈鹏举为本文的共同第一作者。

图1. 筛选MSS结直肠癌免疫靶点CLEC2B-KLRB1轴及其调控CD8⁺ T细胞耗竭与免疫检查点阻断耐药的机制。

程洁课题组专注于探索免疫、代谢与衰老之间的奥秘，尤其关注免疫衰老与慢性炎症的分子机制，以及肿瘤免疫逃逸与新疗法靶点的发现。我们善于将代谢组学、单细胞与空间组学、CRISPR 筛选和人工智能等前沿工具结合起来，推动基础研究走向疾病干预和临床应用。期待有化学背景，有志于研究逆转衰老、增强肿瘤治疗的优秀人才加入!

论文链接： https://jitc.bmj.com/content/14/5/e013637