糖尿病作为一种慢性代谢性疾病，发病率逐年升高。国际糖尿病联合会2021年报告显示，在全球20-79岁人群中，糖尿病患病率约为10.5%，全球糖尿病患者人数高达5.4亿。约70%以上的糖尿病患者死于心血管系统疾病，其中30%为慢性心力衰竭。2型糖尿病合并心力衰竭的发病率和死亡率是非糖尿病患者的4～8倍，且患者预后更差。然而强化血糖可能会增加心衰风险因素，因此美国食品药品管理局规定新开发的降糖药应行心血管安全评估。开发一种既可降糖又对心血管有保护作用的降糖药成为近年来研究热点。

2022年8月，国际内分泌-糖尿病领域的权威期刊《Diabetes》杂志发表了华中科技大学同济医学院基础医学院付琴教授团队题为“Roflumilast-Mediated Phosphodiesterase 4D Inhibition Reverses Diabetes-Associated Cardiac Dysfunction and Remodeling: Effects Beyond Glucose Lowering”的研究论文，博士生徐睿和付晶为本文共同第一作者。同期还配发了述评文章“Repurposed Roflumilast Might Be a Treatment Option for Cardiac Dysfunction in Diabetes”。

磷酸二酯酶4（PDE4）是细胞内特异性cAMP水解酶，PDE4通过调节心肌细胞内cAMP水平，进而影响cAMP参与的一系列生理功能的调节。目前PDE4在慢性阻塞性肺病和银屑癣等疾病中作用的研究较为广泛。在本研究中，研究者发现磷酸二酯酶PDE4D在糖尿病合并心功能不全患者和糖尿病心脏病小鼠的心脏组织表达显著升高；体外模拟高胰岛素血症条件刺激心肌细胞和心脏成纤维细胞的PDE4D均特异性升高。心脏组织特异性敲除PDE4D可明显改善糖尿病心脏病的心功能损伤，心肌肥厚和心脏纤维化。在机制上揭示了心肌细胞PDE4D通过调控cAMP-CREB-SIRT1介导的肌浆网钙泵SERCA2表达，作用于心肌细胞兴奋-收缩偶联以及下游miR-1，从而调控心肌收缩功能以及心肌细胞肥大；而心脏成纤维细胞PDE4D通过调控cAMP介导的TGF-β1信号通路，作用于心脏成纤维细胞miR-1从而调控心脏纤维化。该研究首次发现PDE4D在糖尿病心脏病中通过不同信号通路分别调控心肌细胞和心脏成纤维细胞的miR-1表达，在糖尿病心肌肥厚和心脏纤维化的发生发展中发挥重要作用。

研究者继而发现临床用于慢性阻塞性肺病的PDE4抑制剂罗氟司特Roflumilast不仅改善糖尿病心脏病小鼠的高血糖以及糖耐量异常，还可以通过抑制心脏PDE4D表达，逆转糖尿病诱导的心功能损伤及心脏重构。

付琴教授团队最近发表在《Pharmacological Research》的研究显示磷酸二酯酶PDE4D在糖尿病小鼠肝脏亦高表达，并在脂肪肝及其诱发的高血压的发病机制中具有重要作用。PDE4抑制剂罗氟司特Roflumilast对脂肪肝及其诱发的高血压亦有逆转作用。这一系列研究工作为糖尿病心血管并发症的防治提供了新研究思路和作用靶点。

付琴教授团队一直致力于心血管疾病发病机制的研究，重点聚焦于肾上腺素受体/磷酸二酯酶信号通路的调控作用，以期寻找有效的新的药物靶点。本研究得到了国家自然科学基金海外合作延续项目以及面上项目的资助。

原文链接

https://diabetesjournals.org/diabetes/article/71/8/1660/146983/Roflumilast-Mediated-Phosphodiesterase-4D