抑郁症是全球第四大疾病，是引起自杀的主要原因之一。目前临床常用的5-羟色胺再摄取抑制药存在起效延后、有效率低、不良反应多等缺点。由于抑郁症的发生机制尚不清楚，制约了抗抑郁药的研发。近年来越来越多的研究提示炎症因子——肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高在抑郁症中可能扮演重要作用，但关于TNF-α介导抑郁症发生的机制尚知之甚少。

近日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系陈建国教授和王芳教授团队在国际精神病学研究领域的顶级期刊Molecular Psychiatry（IF=13.4）上在线发表题为“BNIP3L/NIX-mediated mitophagy alleviates passive stress-coping behaviors induced by tumor necrosis factor-α”的研究论文，揭示了神经元中线粒体自噬受体NIX功能紊乱可能是TNF-α引起抑郁症的主要分子机制。华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系陈建国教授和王芳教授为论文通讯作者，基础医学院博士研究生卢佳静和药理学系吴鹏飞教授为本文共同第一作者。

近年来研究表明线粒体功能障碍在抑郁症中扮演重要角色。作为维持细胞能量供应最重要的细胞器，线粒体功能缺失会引起前额皮层等脑区出现类似抑郁症患者脑内的突触形态变化，如树突棘密度和树突复杂性下降等，提示线粒体功能异常可能是抑郁症脑内突触变化的细胞生物学基础。细胞内线粒体存在严格的质量控制机制，如线粒体自噬、线粒体融合/分裂、线粒体外膜出泡等，以维持生理状态下的线粒体稳态。NIP3样蛋白X（NIP3-like protein X，NIX）是体内重要的线粒体自噬受体，通过结合自噬泡膜表面的自噬相关基因8同源物LC3，介导线粒体自噬的发生。

本研究发现TNF-α通过增加前额皮层脑区神经元突触部位泛素蛋白酶活性，引起NIX降解和线粒体自噬障碍，导致损伤线粒体堆积、线粒体功能障碍和树突棘密度降低，引起抑郁样行为。有意思的是，在抑郁症患者外周血中观察到NIX、LC3A等线粒体自噬基因的mRNA水平显著降低，且其表达水平与抑郁严重程度负相关。进一步通过慢性社会挫败应激诱导的小鼠抑郁症模型研究发现，慢性社会挫败应激引起前额皮层脑区TNF-α依赖的NIX降解和线粒体自噬损伤，介导小鼠抑郁样行为的发生。进一步研究发现，靶向TNF-α的单克隆抗体类生物药物——英夫利昔单抗（商品名：类克，临床用于治疗类风湿关节炎等自身免疫疾病）快速逆转慢性社会挫败应激和脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为，其机制主要依赖于逆转炎症信号引起的线粒体自噬受体蛋白NIX降解、恢复突触部位的线粒体功能。本研究拓展了学术界对炎症介导抑郁症等精神疾病发生机制的理解，为抑郁症的治疗策略提供实验依据。

图1文章总结图：神经元中线粒体自噬受体NIX功能紊乱可能是TNF-α引起抑郁症的主要分子机制。

该项工作得到国家重点研发计划（No. 2021ZD0202900和No.2020YFA0803900）、国家自然科学基金（No. 82130110和No. U21A20363）的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-02008-z