2025年11月25日，华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系郭雨松团队、林珑团队以及生理学系江漫团队在 Cell Reports 杂志上发表了题为“Membrane dome based regulation mechanism of the mechanosensitive PIEZO channel”的文章。本研究利用线虫模式体系，结合高分辨率结构解析、电生理和在体生理功能研究，提出了一个全新的PIEZO调控机制，即通过选择性剪接调节穹顶面积来调控机械敏感性。PIEZO通道是一类机械敏感性离子通道，能将机械信号转化为跨细胞膜的阳离子流。由PIEZO介导的机械转导在多种生理过程中发挥关键作用，包括触觉感知、机械性痛觉、心血管功能、免疫调节及神经发生。尽管近年来关于PIEZO通道如何通过调控下游通路参与生理过程的研究快速增长，对于PIEZO自身如何受调控以响应不同机械刺激，以及PIEZO如何在不同细胞间产生电生理特性的差异，相关机制研究还非常有限。

秀丽隐杆线虫（C. elegans）PIEZO通道（PEZO-1），为研究PIEZO的激活调控机制提供了一个有趣的模型系统。PEZO-1有十二种天然存在的剪接异构体，可分为三个长度组。据报道，这些异构体在线虫体内有不同的分布，可能具有不同的生理功能。由此研究团队猜想这些异构体是否具有不同的电生理特征？如果是这样，蛋白质的序列长度如何调节PIEZO通道功能？

为了研究序列长度是否影响PIEZO通道的机械敏感性，研究人员对PEZO-1的三种天然亚型（g、k和l）进行了电生理记录，这些亚型仅在序列长度上不同，没有内部插入或缺失。PEZO-1最长的亚型g（以下称为PEZO-1G）含有2442个氨基酸残基。与小鼠PIEZO1/2序列的比对预测PEZO-1G具有38个跨膜螺旋，形成9个重复的跨膜螺旋单元（transmembrane helical units，THUs）。异构体k（1686个残基，称为PEZO-1K）和异构体l（1038个残基，称为PEZO-1L）与PEZO-1G共享共同的C-端，而具有不同的N-端翻译起始位点，因此分别含有5个和2个THUs。电生理结果表明异构体的机械敏感性与蛋白序列的长度呈正比，序列越长的异构体对机械力越敏感

为了明确序列长度如何影响PEZO-1的机械敏感性，研究团队使用冷冻电镜解析了分辨率为3.4Å的PEZO-1G的三维结构。PEZO-1G的整体结构类似于哺乳动物PIEZO通道，已知在哺乳动物PIEZO通道机械传感中起关键作用的结构模块（包括梁、锚、闩锁和C端胞外帽）在PEZO-1G中也是保守的。为了探究具有5个THUs的PEZO-1K是否依然保持三聚体的整体结构，研究人员进一步解析了分辨率为3.8Å的PEZO-1K结构。在没有N端4个THUs的情况下，PEZO-1K通道依然保持了三聚体穹顶状构象，其曲率与PEZO-1G相似。

线虫在体荧光定位实验显示，PEZO-1G与PEZO-1K在线虫中呈现差异性组织分布特征。通过RNAi干扰实验分别靶向pezo-1基因N端、中间或C端区域从而敲降不同长度异构体的表达，线虫的孵化率、咽部泵送频率以及线虫在不同渗透压或硬度的培养基条件下的运动速度均发生了不同程度的变化，提示PEZO-1通道的每个长度组都可能参与特定的一组生理功能，以响应特定的机械环境。由此，研究团队提出了一种全新的PIEZO通道调控策略：通过可变剪接调节旋臂中的跨膜螺旋数量，实现对特定环境的适应性功能调控。

基于PIEZO的弯曲、关闭构象，前期研究提出了膜穹顶机制（membrane dome mechanism），即通道从关闭到开放状态的膜平面投影面积变化为通道开放提供自由能来源，该面积变化越大，通道对施加张力的敏感性就越强。尽管有多项研究证实了PIEZO通道受力与曲率变化之间的联系，曲率变化与孔道开放的耦合机制仍缺乏实验证据。研究人员从结构模型中测量得到不同异构体的穹顶底面半径与高度，基于膜穹顶模型，计算得到不同异构体的打开概率随张力变化的理论激活曲线，其与电生理实验测量得到的机械敏感电流随压强变化的实际激活曲线变化趋势高度吻合，为膜穹顶机制模型提供了直接依据，同时为深入分析序列长度、磷脂环境、膜机械性质等因素对PIEZO通道的调控机理，奠定了坚实的理论基础与研究框架。

研究团队另辟蹊径，以秀丽隐杆线虫的PIEZO通道（PEZO-1）为模型，探究PIEZO通道的激活调控机制，将电生理测量、冷冻电镜结构解析和线虫体内生理功能研究相结合，不仅提出了一种全新的、转录后水平的PIEZO调控机制，还为膜穹顶机制提供了有力的实验证据。这对于人们深入认识PIEZO介导的机械传导过程具有重要意义。该研究将深化对肿瘤、高血压、慢性疼痛等PIEZO通道相关疾病的机制认知，为开发更具针对性与临床转化价值的新型治疗策略提供重要理论支撑。目前对线虫PEZO-1不同亚型生理功能的探索还不够深入，未来工作可通过线虫组织电生理学和组织特异性敲除技术进一步研究不同亚型的机械激活电流和体内差异化表达分布的精确功能。

全文总结图

华中科技大学同济医学院基础医学院博士研究生刘钰爽为该论文第一作者，华中科技大学同济医学院基础医学院郭雨松教授、江漫教授、林珑副教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了“脑科学与类脑研究”国家科技重大专项青年科学家项目、国家自然科学基金、武汉市知识创新专项项目曙光计划项目等多个科研基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116651