2024年6月18日上午，受基础医学院病理生理学系王小川/刘蓉教授课题组邀请，来自美国凯斯西储大学病理学系的祝雄伟教授来校交流，并作题为“Role of dysregulated mettl3-m6A signaling in the pathogenesis of Alzheimer's disease”的精彩报告，王小川教授主持讲座。

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是最常见类型的痴呆，目前的治疗手段只能一定在程度缓解症状，因此更多的临床试验将重点放在高风险人群和疾病早期阶段进行预防。由于AD突触功能障碍、神经元丢失和记忆受损的发病机理尚未明确，许多临床试验被迫终止。AD是个多风险因素疾病，遗传、环境和生活方式等因素均影响发病。近年，表观遗传修饰对AD发病影响逐渐引起研究者们的关注，并且发现RNA的异常修饰能够引起基因表达变化，影响疾病进展。其中，RNA的m6A修饰是最常见的RNA内部修饰形式，是指在RNA分子中，特别是在mRNA 中，腺苷（A）的第六位碳上的氮原子N6的位置上加上甲基（-CH3）的化学修饰；RNA m6A修饰通过招募m6A结合蛋白调控RNA代谢，最终影响相应蛋白的表达。过去的研究表明，RNA的异常m6A修饰参与到不同疾病的发病过程，但是RNA的m6A修饰在AD发病中的潜在作用尚未阐明。

祝雄伟教授课题组在AD患者和健康对照的脑组织检测了m6A修饰和相关调控分子的水平，发现AD患者脑组织神经元的m6A修饰和调控分子METTL3，METTL14、WATP、FTO、YTHDF1的水平均降低；其中METTL3，METTL14是m6A甲基转移酶复合体的核心组分，FTO是一种m6A去甲基化酶，YTHDF1是m6A结合蛋白，能够增强m6A标记mRNA的翻译效率。为了明确这些调控分子在AD早期进程的变化，祝雄伟教授在MCI患者的脑组织检测了甲基转移酶和去甲基化酶的蛋白水平（METTL3，METTL14和FTO），观察到仅METTL3水平显著降低，说明METTL3水平降低是发生在AD早期的事件，具有早期干预的潜在价值。

为了明确METTL3的下调对AD的神经退行性病变和认知功能的作用，祝雄伟教授应用AAV-shMettle3在野生型C57小鼠海马脑区下敲METTL3后，检测小鼠行为学和相关病理指标，发现下敲METTLE3引起神经退变和认知功能障碍。除此以外，海马区细胞表现出氧化应激过度和细胞周期异常激活。祝雄伟教授在原代神经元中进一步明确了METTLE3的下调抑制m6A修饰，介导细胞周期激活相关基因表达失调和凋亡发生；分别应用氧化应激和细胞周期抑制剂，神经元的退变现象得到逆转。以上数据证明，METTLE3的下调通过介导氧化应激和细胞周期异常引起神经元退变。

接下来，祝雄伟教授在原代神经元和C57小鼠上都证实了METTL3的过表达能够挽救Aβ引起的突触毒性，明确METTL3调控的异常m6A修饰是AD治疗的潜在靶标。祝雄伟教授的研究丰富了AD表观遗传层面的发病机理，为该疾病治疗提供了早期干预的新分子靶标。

本次讲座是华中科技大学基础医学院《国际学术大讲堂》第十七讲。基础医学院于2022年底创办《国际学术大讲堂》，以系列讲座形式邀请全球知名专家学者围绕医学前沿领域进行学术报告，将国际学术前沿研究进展和成果引入校园。未来，基础医学院将依托此平台继续举办一系列高水平国际学术交流活动，为学生提供接触学术前沿、树立学术志趣、提升学术能力的机会，同时为与会学者创造与国外专家增进交流与互信的契机，发掘深入开展科研合作的潜能。

主讲人简介：

祝雄伟，美国凯斯西储大学病理学系全职教授。1995年和1998年分别获得武汉大学生物化学学士和硕士学位，2002获得凯斯西储大学病理学博士学位，2004-2009年任凯斯西储大学病理系助理教授，2009年任凯斯西储大学病理系副教授并获终身教职，2015年任教授。2009年担任凯斯西储大学病理系副教授并获终身教职, 2015年任教授。长期从事关于老年痴呆症和帕金森综合症等神经退行性疾病的分子机制的研究，在Nature Medicine, PNAS, Lancet Neurology等国际期刊发表SCI论文300余篇，累计被引用30000余次，H因子91。