2019年2月19日，Cell 子刊“Cell Reports”（JCR一区，影响因子8.03）在线发表了基础医学院牟阳灵教授课题组的最新研究工作，文章题为“Memory susceptibility to retroactive interference is developmentally regulated by NMDA receptors”。基础医学院博士研究生葛敏燕、宋慧娜和硕士研究生李华是该论文的共同第一作者，通讯作者是牟阳灵教授。

学习记忆能力一般会随年龄增长出现下降，甚至在成年早期就开始衰退。这可能是由于记忆越来越不容易形成，也可能是新获取的未经巩固的记忆越来越容易被遗忘。关于记忆形成随年龄变化的研究有一定的报道，但是关于遗忘如何随年龄改变及其神经机制鲜有研究。目前，解释遗忘发生的主要假说之一是干扰理论，其中干扰可以分为倒摄干扰和前摄干扰。倒摄干扰指的是后来学习的内容会导致之前形成的记忆丢失；前摄干扰指的是先前学习的内容可能妨碍之后对新的事件形成记忆。牟阳灵团队的研究首次提出倒摄干扰的作用从幼年到成年逐渐增强，表现为成年阶段形成的记忆在后续的干扰中更容易丢失，其分子细胞机制是海马齿状回NMDA受体亚基组成在幼年到成年阶段GluN2A/GluN2B比值增加，导致突触连接的增强更容易被逆转。

1. 倒摄抑制在成年阶段更容易发生

对不同年龄段（P30-40、3-5月龄）小鼠进行条件性场景恐惧训练，动物在获得对训练环境的记忆后，立即进入新环境中。经历新空间的探索以后，成年小鼠遗忘了之前的空间记忆，而幼年小鼠对训练环境依然保持记忆。表明只在成年小鼠中，新获取的信息会干扰之前的记忆巩固，即成年小鼠对倒摄抑制的易感性更强。

2. 去增强在成年个体中更容易发生

一般认为记忆的细胞机制是突触连接的长时程增强（LTP），因此记忆的消失可能与LTP的反转（即去增强）有关。利用脑片电生理技术发现，成年小鼠海马齿状回中低频刺激能够诱发去增强，而幼年小鼠海马齿状回的LTP不能被反转。进一步在体电生理记录发现，成年小鼠中诱发的LTP在新环境中探索后出现去增强现象，幼年小鼠依然保持LTP。以上结果表明去增强在成年个体中更容易发生，与行为学中倒摄抑制的作用随年龄增加的结果一致。

3. NMDA受体亚基组成决定倒摄抑制的作用

本文发现去增强和倒摄干扰都需要含有GluN2A亚基的NMDA受体激活。NMDA受体由GluN1、GluN2、GluN3亚基组成。已经发现伴随发育成熟，NMDA受体中GluN2A含量逐渐增多，GluN2B含量逐渐下降。在此基础上，本文利用western blot 及膜片钳技术证实了在海马齿状回中GluN2A/2B比值从幼年到成年阶段逐渐升高。通过药理学方法特异阻断含有GluN2A或GluN2B亚基的NMDA受体，或者通过遗传学的方法改变GluN2A/2B的比例，分别观察到去增强和空间记忆消失速度的改变是一致的。

综上所述，本篇文章结合电生理、药理学、基因操作、行为学等方法，首次阐明倒摄干扰从幼年到成年阶段逐渐增强是由海马齿状回NMDA受体亚基组成决定的。该项研究丰富了对遗忘的调控机制的研究，也为改变记忆的维持和消退提供了新的思路。

该项研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30135-4

（文/图葛敏燕、席姣娅）