真核细胞的生命活动高度依赖于多种细胞器之间的精密协作。在这一过程中，细胞器之间通过物理接触建立直接连接，实现快速的物质交换和信息传递，形成复杂的细胞器互作网络。脂滴作为细胞内中性脂质储存的关键细胞器，不仅是能量代谢的核心参与者，更在膜脂平衡、蛋白质降解和细胞信号转导等过程中发挥重要作用。脂滴起源于内质网（ER），其形成及功能依赖于ER与脂滴之间精确的脂质转运，然而这一过程的分子机制仍有待深入解析。

Sec14样蛋白作为一类非典型磷脂酰肌醇转运蛋白，在进化上高度保守，从酵母到人类均存在同源物。尽管研究表明该家族蛋白在脂质信号传导、应激响应和发育过程中具有重要功能，但它们在脂滴动态调控中的具体作用机制尚不明确。

近日，华中科技大学基础医学院/人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室季维克课题组在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Sec14L6 Is a Phosphoinositide Transporter That Regulates Phosphoinositide Homeostasis and Biogenesis of Lipid Droplets”的研究论文。该研究通过系统性功能筛选与机制解析，首次揭示了Sec14L6作为新型磷酸肌醇转运蛋白，通过其互作因子ACSL3和PGRMC1的协同作用，调控内质网与脂滴间磷酸肌醇稳态，进而促进脂滴生物发生和间充质干细胞成脂分化的新机制。

研究团队通过RNAi筛选发现，在Sec14L家族成员中（Sec14L1-6），仅Sec14L6的缺失会显著抑制新生脂滴的形成。机制研究表明，Sec14L6通过其N端的CRAL-TRIO结构域与脂滴表面蛋白ACSL3直接互作，实现其在脂滴的特异性锚定；同时通过C端GOLD结构域与内质网膜蛋白PGRMC1结合，完成其在内质网的定位。这种独特的双重定位机制使Sec14L6能够精准靶向内质网-脂滴互作界面，高效促进细胞器间的脂质交换。

深入的脂质组学分析显示，Sec14L6缺失导致脂滴中PI4P和PI(4,5)P₂异常积累，而ER中相应脂质水平下降，表明Sec14L6是维持ER与脂滴之间的磷酸肌醇稳态的关键因子。体外脂质转运实验进一步证实，Sec14L6能够特异性转运PI4P和PI(4,5)P₂，且其转运活性依赖于CRAL-TRIO结构域中高度保守的氨基酸残基（R45和T213）。功能回补实验证明，野生型Sec14L6能够挽救Sec14L6敲除细胞中脂滴形成的缺陷，而脂质转运缺陷的突变体（R45A和T213D）则无此功能，明确了Sec14L6的脂质转运活性是其生物学功能的基础。

研究还揭示了Sec14L6在人类脂肪来源间充质干细胞成脂分化中的重要生理功能。Sec14L6的缺失不仅抑制脂滴形成，还显著降低adipsin、aP2、leptin等脂肪细胞特异性标志物的表达水平，提示Sec14L6在脂肪细胞分化中具有重要的生理功能。

尤为值得注意的是，Sec14L6在进化上呈现显著物种特异性——它仅存在于人类等大型哺乳动物中，而在小鼠等啮齿类动物中天然缺失。这一发现为理解物种间代谢差异提供了重要线索。相较于脂质代谢较快的啮齿类，大型哺乳动物面临更高的脂质储存需求，需要更为精细的调控网络。Sec14L6的出现可能代表了高等哺乳动物在进化过程中形成的代谢适应机制，它与已知的脂质转运蛋白ORP5/8协同工作，共同应对复杂的脂质代谢挑战。这一发现也提示，在研究人类代谢性疾病时，必须考虑物种特异性调控因子的影响，为代谢疾病机制研究提供了新视角。

PI4P和PI(4,5)P₂作为重要的信号分子和细胞器膜的身份标识分子发挥着核心作用。虽然这些PIPs在质膜、高尔基体和内吞体中的作用已有充分研究，但它们在脂滴上的存在及功能正逐渐成为新兴的研究前沿。该项研究系统阐明了Sec14L6作为新型磷酸肌醇转运蛋白，通过调控ER与脂滴间的磷酸磷脂酰肌醇稳态，促进脂滴生物发生的分子机制。Sec14L6的大型哺乳动物特异性及其在脂滴形成中的关键作用，不仅深化了对细胞器间脂质转运机制的理解，也为理解物种特异性代谢适应和人类代谢性疾病的发病机制提供了新思路。

研究团队

华中科技大学基础医学院研究助理周田田、在读博士生胡雪文与同济医院麻醉科熊娟为该论文共同第一作者，季维克教授为通讯作者。华中科技大学基础医学院史岸冰教授和深圳湾实验室邓麟研究员对本研究作出了重要贡献。研究获得国家自然科学基金和深圳湾同舟学者项目资助。

本团队长期致力于细胞器互作网络及相关疾病机制研究，聚焦“膜接触与脂转运”这一核心方向，开展系统性探索。团队已成功鉴定多个细胞器膜接触形成与调控的关键新因子，揭示其基因突变致病的细胞生物学基础，为归纳转脂蛋白突变的共性病理机制提供了重要理论依据。近年来，团队在Nature Communications (2021/2025)、Journal of Cell Biology（2023/2024）、Cell Discovery（2024）、Cell Death and Differentiation (2023)、Contact (2023)、Journal of Cell Science（2022）、Molecular Biology of the Cell（2021）等国际权威期刊持续发表重要研究成果。

实验室学术氛围浓厚，诚邀对细胞生物学、病理生理学、蛋白质/脂质组学等方向有浓厚兴趣的硕士研究生、博士研究生及博士后加入，共同探索细胞器互作与人类健康的奥秘。