阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）严重威胁老年人健康。目前，我国患病人数超过1,500万，到2030年患病人数将超过3,000万。自1906年阿尔茨海默医生首次描述该病以来，人类对阿尔茨海默病的探索已逾百年，但其发病机制仍深陷迷宫。传统研究长期聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白缠结两大病理标志物，形成了经典的“淀粉样蛋白级联假说”。然而，这一假说始终无法解释临床研究中的核心困境：占据阿尔茨海默病患者总数95%的散发性阿尔茨海默病病因不明，全球范围内超过99%针对Aβ或tau的候选药物均在临床试验中失败，即使少数获批的抗体药物也仅能轻微缓解症状，无法阻止疾病进展。

黑米作为一种全谷物食品，是中国民间传说中益寿延年的灵丹妙药。然而，膳食脂肪酸是否具备治疗阿尔茨海默病的潜力，以及其具体作用机制，一直因剂量、摄入时长等因素存在争议。近日，华中科技大学同济基础医学院鲁友明教授团队与华中农业大学张启发院士团队开展跨学科合作，在该领域取得重要突破，为阿尔茨海默病的防治开辟了新视角，该研究成果以“Allosteric activation of a cell-type specific GPR120 inhibits amyloid pathology of Alzheimer’s disease”为题发表在Nature Aging上。

他们首先发现，黑米饮食能够显著改善阿尔茨海默病模型小鼠的学习记忆能力。通过对黑米成分的精细分析，其中富集的两种不饱和脂肪酸：α-亚麻酸（ALA，一种ω-3脂肪酸）和11,14-二十碳二烯酸（EDA，一种ω-6脂肪酸），为发挥作用的主要活性成分。值得注意的是，单独使用ALA或EDA效果有限，而将二者以黑米中天然存在的10:1比例联合应用时，则表现出显著的协同作用，不仅有效清除大脑中的Aβ斑块，也明显改善了小鼠的认知功能，并且延长阿尔茨海默病模型小鼠寿命。

进一步地，研究团队结合结构生物学与药理学方法，首次揭示了ALA和EDA协同“变构激活”的精确机制：ALA如同“主钥匙”，直接插入GPR120的活性口袋，深度约12Å；而EDA则作为“变构助推器”，结合于GPR120的别构位点，通过改变受体构象，使TM6螺旋向外移动。这一变构调节使ALA与GPR120的结合亲和力提升超过5倍，并促使受体胞内区构象开放，高效招募下游Gαi1蛋白，最终激活GPR120-Gαi1-mTORC1信号通路。

此外，研究团队还发现，GPR120不仅在大脑神经元表达，在阿尔茨海默病小鼠中，更是高度富集在Aβ斑块相关的巨噬细胞和活化小胶质细胞（PAMAs）中。通过构建细胞类型特异性基因敲除小鼠，发现敲除PAMAs中的GPR120受体，ALA和EDA的治疗效果会被阻断，说明ALA和EDA通过特异性激活PAMAs中的GPR120-Gαi1-mTORC1通路，增强该类细胞向Aβ斑块的趋化与聚集，并提升其吞噬清除Aβ的能力，从而恢复突触功能、逆转认知损伤。

这项研究不仅从天然食物黑米中鉴定出具有明确抗阿尔茨海默病活性的脂肪酸组合，还系统阐释了其通过“变构激活”GPR120发挥细胞类型特异性治疗作用的机制，为开发精准靶向的阿尔茨海默病干预策略提供了全新思路与扎实的理论基础。

这项合作研究成果是基础医学与农业科学深度交叉融合的典范：鲁友明教授团队在记忆分子机制和阿尔茨海默病研究方面底蕴深厚，而张启发院士团队则在全谷物育种及其健康效应等作物遗传改良领域享誉国际。双方优势互补，共同将目光投向了日常饮食——黑米，并从中探寻对抗阿尔茨海默病的奥秘。双方的合作不仅揭示了全谷物黑米在脑健康领域的科学潜力，也为落实国家“健康中国”战略、推动食物营养与健康融合发展提供了范例。未来，团队将继续推进基于天然脂肪酸的功能食品与新型干预药物研发，为阿尔兹海默病防治提供更加安全、可持续的中国方案。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-01028-4