上皮来源细胞因子，尤其是2型警报素（TSLP、IL-25和IL-33），是引起呼吸道2型炎症反应的关键介质。其中，IL-33因其与过敏性哮喘，特别是与儿童哮喘的高度关联性引起更多的关注。然而，IL-33在不同年龄组过敏性哮喘发生和进展中的作用是否具有差异及其相关机制尚待阐明。

2024年8月12日，华中科技大学基础医学院韩军艳教授和黄亚非副教授在Cellular & Molecular Immunology杂志发表了题为IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way的文章。该研究表明，IL-33在调控2型辅助性T细胞（type 2 T helper Cell, Th2）应答及其介导的呼吸道过敏性炎症反应中的作用在不同鼠龄小鼠过敏性哮喘模型中存在差异，提示过敏性哮喘的干预或治疗应考虑年龄因素。

应用卵清白蛋白（Ovalbumin, OVA）诱导的新生鼠和成年鼠过敏性哮喘模型，作者发现IL-33在新生鼠肺组织稳态和炎症状态下都是最重要的2型“警报素”。进而应用IL-33缺陷鼠及其受体（ST2）缺陷鼠构建OVA模型，发现缺失IL-33/ST2信号通路具有明显年龄依赖性效应：可显著抑制新生鼠过敏性哮喘的发生，但对成年鼠的过敏性哮喘仅部分降低。

为厘清产生上述差异的原因，作者通过比较IL-33/ST2信号通路缺失后呼吸道2型免疫应答（包括ILC2应答和Th2应答）的变化，发现IL-33在调控Th2应答中存在年龄差异，仅新生鼠模型中的Th2应答依赖IL-33/ST2信号通路。

过敏性哮喘中Th2细胞应答的发生与发展分为致敏期和激发期，在OVA模型中，作者利用CD45.1基因型小鼠、OTII转基因小鼠以及细胞过继转移等工具鼠和手段，发现IL-33主要在过敏原激发期发挥其对新生鼠Th2细胞应答的关键调控作用。

为进一步探明Th2细胞应答存在年龄差异的原因，作者发现IL-33/ST2信号通路缺失以年龄依赖性方式影响肺组织中多种细胞因子和趋化因子（如CCL20、GM-CSF，IL-25以及TSLP等）的产生和释放。

在成年鼠模型中，缺失IL-33/ST2信号通路可引起另外两种警报素IL-25和TSLP的进一步升高，作者猜测这可能“代偿”了IL-33信号通路缺失的影响。继而在成年鼠模型中运用IL-25和/或TSLP中和抗体阻断相应的信号通路，最终验证了该猜测，并发现TSLP是该“代偿”作用的关键因子，后者可能通过促进新生鼠模型呼吸道中DC亚群（cDC2和moDC）的募集和活化，进而诱导成生鼠模型肺组织中Th2细胞应答及其介导的过敏性炎症反应。

在新生鼠模型中，缺失IL-33/ST2信号通路并未引起IL-25和TSLP的 进一步升高。为阐明新生鼠模型中IL-33调控呼吸道过敏性炎症反应的可能机制，作者发现肺γδT17细胞在缺失IL-33信号通路的新生鼠模型肺组织中显著增加；进一步，作者在新生鼠模型中运用细胞清除抗体、过继转移及抗体阻断等实验，揭示了肺γδT17细胞在调控呼吸道2型警报素、CCL20及GM-CSF等因子表达中的关键作用，而干预γδT17及其来源的IL-17A可恢复IL-33缺失新生鼠模型中的呼吸道过敏性炎症反应，从而明确了IL-33信号通路缺失后，新生鼠模型肺组织中上调的γδT17细胞是抑制过敏性炎症反应的重要因素。

综上，该研究揭示了IL-33信号通路调控过敏性哮喘的年龄依赖性作用及其机制，并提示在针对过敏性哮喘的抗警报素治疗中，年龄是需要考虑的重要因素。IL-33可能是针对儿童哮喘治疗干预的关键靶点。

华中科技大学同济基础医学院韩军艳教授、黄亚非副教授为论文通讯作者，课题组博士生刘航宇、博士后吴敏为第一作者，免疫学系郑芳教授也参与了这项研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-024-01205-2