华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系方超教授团队围绕血栓发生机制连续取得研究进展，成果先后发表在权威期刊《Nature Communications》和欧洲心脏学会会刊《Cardiovascular Research》。

凝血级联反应和血小板活化是（生理性）止血反应和（病理性）血栓形成的两大核心要素。血管损伤后，活化的血小板聚集到血管损伤部位，伴随凝血系统的快速启动，最终生成纤维蛋白网络，二者共同形成血凝块。在生理情况下，存在多种正负调节机制来精准维持凝血系统的平衡，防止止血反应发展为病理性血栓；但是在病理情况下，这种精准调控机制发生紊乱，凝血系统和血小板过度激活，促进血栓形成。目前临床常用的抗血栓药物以凝血因子和血小板为靶点，通过抑制纤维蛋白生成或血小板活化发挥抗血栓作用，常伴有不同程度出血风险。深入研究血栓形成的动力学和分子机制，对于找寻安全高效的抗血栓药物，制定精准的抗血栓治疗策略具有重要意义。

在前一项研究工作中，研究团队发现了一种区分生理性止血和病理性血栓的凝血反应的精准调控机制。研究团队发现活化血小板和内皮细胞分泌的蛋白质二硫键异构酶PDI能够还原血浆富组氨酸糖蛋白HRG，PDI通过HRG对血栓形成发挥双重影响：在早期阶段，PDI促进HRG与内皮硫酸乙酰肝素结合置换出抗凝血酶，快速启动凝血反应；在血栓形成过程中，PDI促进HRG与凝血因子FXIIa结合抑制其活性，阻止凝血反应过度活化。该研究工作揭示了PDI催化HRG二硫键重排从而精细调控凝血反应动力学的新机制，有助于从分子层面区分生理性止血和病理性血栓，为PDI抑制剂抑制血栓形成而不增加出血风险的临床效果提供了机制见解。该部分研究结果以“Protein disulfide isomerase cleaves allosteric disulfides in histidine-rich glycoprotein to regulate thrombosis”为题在《自然通讯》（Nature Communications）上发表。基础医学院博士生吕珂玉、贵州中医药大学陈帅老师和基础医学院徐旭林副教授为该论文的共同第一作者，方超教授为唯一通讯作者。

在后一项研究工作中，研究团队发现了调控血小板活化和生成的新机制。研究工作揭示了胞质分裂作用因子2（DOCK2）通过Rac1调控细胞骨架肌动蛋白动力学，在血小板生成和功能调节中的关键作用。研究工作不仅为DOCK2突变患者的临床表型提供了机制见解，还提示靶向DOCK2可能是治疗血栓和炎症性疾病的新策略。该部分研究工作以“Dedicator of Cytokinesis 2 regulates cytoskeletal actin dynamics and is essential for platelet biogenesis and functions”为题在欧洲心脏学会会刊《心血管研究》（Cardiovascular Research）上在线发表，并申报发明专利1项。基础医学院博士生纪佳妮和徐旭林副教授为该论文的共同第一作者，基础医学院方超教授和口腔医学院王瑾瑜老师为共同通讯作者。

方超教授课题组长期致力于血栓、止血和血管生物学研究，采用荧光活体成像等前沿技术，研究血小板、白细胞以及内皮细胞之间的相互作用，以及血小板生成和活化的调控机制。近五年的系列研究工作揭示了炎症血栓性疾病的分子机制，并为开发安全高效的抗血栓药物提供了新的靶点和多种先导化合物（Arterioscler Thromb Vasc Biol 2024; JACS 2023; Brit J Pharmacol 2023; Brit J Pharmacol 2021; Pharmacol Res 2021），相关研究工作已获得发明专利授权2项。

上述研究工作获得了国家自然科学基金、科技部、美国血液学会、湖北省自然科学基金以及“人畜共患传染病重症诊治”全国重点实验室等项目的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-47493-0

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf009