2025年1月15日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系李明锋团队在Nature Communications发表题为“Cortical arealization of interneurons defines shared and distinct molecular programs in developing human and macaque brains”的研究论文。

该研究收集了公共数据库中人类和猕猴端脑的单细胞转录组数据，时间跨度从胚胎期到胎儿晚期，总共21个关键发育时间节点（从GW7到GW33），解析13个皮层区域和6个皮层下区域超过68万个中间神经元转录图谱，包含额叶、运动-感觉皮层、颞叶、视觉皮层以及内侧、尾侧和外侧神经节隆起等。通过严格的数据筛选与分析，作者确定了50种中间神经元相关的细胞亚型，描绘了3种中间神经元谱系的时空特征、细胞类型发育动态和区域异质性，并揭示人类和猕猴在中间神经元的发育上存在显著的进化保守性与共同分子程序，为理解大脑神经发育、进化及相关疾病机制提供了宝贵的资源。整合后的数据集可在http://www.braininfo.ac.cn/mammal_inn_migration/进行交互式访问。

皮层中间神经元主要起源于胚胎时期短期存在的腹侧端脑生发区神经节隆起（GE,ganglionic eminence），根据解剖学位置和转录因子表达可区分为内侧、尾侧和外侧神经节隆起（MGE/CGE/LGE），分别产生具有形态、分子和功能多样性的中间神经元，然后经长距离切向迁移到达不同的目的地。目前对于中间神经元区域异质性的形成机制，以及迁移过程中伴随的转录组动态变化了解较少，填补这些知识空白对于解析大脑皮层中间神经元发育的精细过程，以及揭示其与神经系统功能紊乱的潜在关联至关重要。

研究人员发现尽管多数中间神经元中间祖细胞（inIPCs）位于GE，但在皮层、纹状体和杏仁核中也有少量分布。UMAP可视化显示大多数皮层源性inIPCs与GE中的inIPCs聚集，而与皮层中发现的inIPCs分离，这可能是由于前者大多数处于增殖状态，而皮层inIPCs则主要处于有丝分裂后期。皮层inIPCs与GE inIPCs在转录组上存在明显差异，皮层富集基因与端脑发育和突触形成相关，而GE富集基因与细胞有丝分裂和增殖相关，这意味着inIPCs在迁移过程中会调整自身分子程序。

对于源于MGE的中间神经元（mgelnNs），研究发现它们虽主要在MGE生成，但在CGE和LGE也有出现，这可能是短距离迁移所致。通过对比不同脑区的mgelnNs表达谱，发现GE各亚区之间以及大脑皮层的各脑区之间内部相关性较高，而它们与海马、杏仁核和纹状体相关性则较低；另外与GE各亚区之间内部迁移相比，向大脑皮层迁移会使其基因表达发生更显著变化，且这些变化与突触形成相关。在不同发育阶段，皮层mgelnN亚型呈现出动态变化，多样性逐渐增加。MAF组mgelnNs的区域异质性在胎儿中晚期尤为明显，这与先前研究提出的发育沙漏模型相符。

源于CGE的中间神经元（cgelnNs）在迁移后广泛分布于大脑各区域，在GE亚区内部也呈现梯度分布，但倾向于集中在其起源地，且在皮层中的熵值随时间稳步上升，多样性增幅较mgeInNs更为显著，但整体多样性水平更低。研究还发现，与GE相比，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）在灵长类的皮层cgelnNs中的表达水平更高，且具有独特规律，CRH阳性cgeInNs在人类和猕猴GW18后的皮层稳定存在，而在出生前小鼠皮层少见，91个CRH信号通路相关的基因在人脑发育的晚期胎儿阶段呈现出开-关模式转换。

多数LGE来源的中间神经元（lgelnNs）亚型分布于GE和纹状体区域，研究表明MEIS2 PAX6 SCGN亚型还存在于额叶皮层和运动-感觉皮层。通过构建发育轨迹，发现其在这两个皮层区域存在不同的细胞命运分支，分子调控机制存在差异，如嗅球相关标记基因在额叶皮高表达，与突触传递和认知功能相关的基因在运动-感觉皮层中显著富集。组织水平测序数据显示皮层中lgeInNs多存在于额叶前部和背侧，而在腹侧较为罕见，验证了先前研究提出的Arc和Arc-ACC迁移路线。

华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系李明锋教授为论文通讯作者，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系冯湘玲博士和高英杰博士为论文的第一作者,药理学系吕青副教授和复旦大学诸颖教授为本工作提供了重要支持。该研究获得国家高层次人才项目和国家自然科学基金项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-56058-8.