缺血性卒中是全球范围内致残和致死的主要原因之一。脑组织在急性缺血打击下如何迅速启动内源性保护程序，是神经科学领域长期关注的重要科学问题。2026年3月17日，华中科技大学同济基础医学院、细胞架构研究中心王玉刚教授团队与武汉大学人民医院李明昌教授团队合作，在Cell Reports Medicine在线发表题为“Neuroprotective response against the onset of ischemic stroke by upregulation of histone H3Y99 sulfation”的研究论文。该研究发现，组蛋白H3第99位酪氨酸硫酸化修饰（H3Y99sulf）在脑缺血过程中迅速上调，并通过促进糖酵解相关基因转录、增强糖酵解，提高脑组织对缺血损伤的耐受能力，为缺血性卒中的干预与预后评估提供了新的思路。

赖氨酸乙酰化、甲基化等经典组蛋白修饰在缺血性脑损伤中的作用已受到广泛关注，但脑组织在急性缺血应激下是否存在具有保护意义的特异性组蛋白修饰及其调控机制，仍有待深入阐明。王玉刚团队前期研究发现，酪氨酸硫酸化是一类此前未被认识的组蛋白修饰形式，可在低氧应激条件下被诱导上调，参与调控基因转录并维持细胞存活。在此基础上，研究团队进一步探索了该修饰在脑缺血过程中的动态变化、分子机制及功能意义。

研究团队通过建立小鼠短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAO）模型和细胞氧糖剥夺（OGD）模型发现，缺血应激可显著上调神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞及血管内皮细胞中的H3Y99sulf水平，并在再灌注过程中逐步回落。进一步研究表明，缺血应激可上调硫酸根转运体SLC26A1、硫酸根活化酶PAPSS1及硫酸基转移酶SULT1B1的表达，促进胞外硫酸根摄取、PAPS生成及H3Y99sulf沉积。由此，SLC26A1-PAPSS1-SULT1B1信号轴被确定为缺血诱导H3Y99sulf上调的关键分子通路。

功能实验表明，H3Y99sulf上调是脑细胞应对缺血应激的重要保护性反应。通过敲低或过表达该通路关键分子进行干预，研究团队发现，增强该信号轴活性可减轻细胞在OGD/R条件下的损伤，而抑制该信号轴则会加重损伤。在tMCAO小鼠模型中，过表达PAPSS1可显著提高脑组织H3Y99sulf水平，减少脑梗死体积，改善神经功能缺损，并减轻神经元凋亡和神经炎症反应。硫酸根补充同样可产生类似的神经保护作用，而PAPSS1敲低则显著削弱这种保护效应。进一步研究表明，H3Y99sulf通过富集于糖酵解相关基因启动子区域，促进糖酵解关键酶表达，从而维持细胞在缺血应激下的能量稳态和存活能力。

结合临床标本分析，研究团队进一步发现，缺血性卒中患者血清硫酸根浓度与NIHSS评分、脑梗死体积及90天mRS评分均呈显著负相关，提示血清硫酸根水平可能与疾病严重程度及临床预后相关。多变量回归分析表明，发病时血清硫酸根浓度是患者预后的独立预测因素。此外，甲基磺酰甲烷（MSM）作为一种可口服含硫小分子，也可通过上调H3Y99sulf发挥显著神经保护作用，提示其具有潜在的临床转化价值。

H3Y99sulf介导脑组织应对缺血性卒中的保护机制示意图。缺血应激可快速上调脑细胞中H3Y99硫酸化修饰水平，该修饰通过促进糖酵解相关基因转录、增强糖酵解能力，维持细胞能量稳态，增强脑组织对缺血损伤的耐受能力。

该研究系统揭示了缺血应激通过SLC26A1-PAPSS1-SULT1B1信号轴调控H3Y99sulf水平变化的分子机制，阐明了这一新型组蛋白修饰通过促进糖酵解相关基因转录、增强糖酵解、维持细胞能量稳态而发挥内源性神经保护作用，并提示血清硫酸根水平可能成为缺血性卒中预后评估的潜在生物标志物。相关成果拓展了组蛋白修饰参与脑损伤应激应答的理论认识，也为缺血性卒中的早期干预与临床转化提供了新的研究方向。

蒋莉、谢俊昌、王建丰为论文共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金面上项目等资助。