细胞昼夜节律（Circadian Rhythm）是生命系统中高度保守的时间调控机制之一，广泛存在于从单细胞生物到高等哺乳动物的各个层级，参与调控基因表达、代谢活动、激素分泌及细胞功能协调等诸多生理过程，其分子网络的核心是节律基因及其编码蛋白构成的转录-翻译反馈环路。CLOCK蛋白作为该系统内的关键转录调控因子，在昼夜节律分子网络中占据核心地位。在染色质重塑与基因转录调控过程中，CLOCK发挥着重要的表观遗传调节作用。深入解析CLOCK蛋白在染色质调控及基因表达的作用机制，对于理解细胞节律的分子基础具有重要的理论意义。

2026年3月25日，华中科技大学同济基础医学院、细胞架构研究中心王玉刚教授团队与武汉大学人民医院李明昌教授团队、中国科学院精密测量科学与技术创新研究院禾立春教授团队通力合作，在细胞节律蛋白表观遗传调控机制研究领域取得重要突破。相关研究成果以“CLOCK-catalyzed histone H3K37 glutarylation suppresses H3K36 trimethylation pathways in glioblastoma”为题在国际知名期刊Science Advances发表，该研究发现细胞节律核心蛋白CLOCK具有组蛋白戊二酰转移酶活性，揭示了其调控染色质重塑的全新表观遗传机制，为相关肿瘤疾病的干预研究提供了重要理论基础。

赖氨酸乙酰化、丙酰化、琥珀酰化等类型翻译后修饰的位点鉴定、催化机制和功能意义是组蛋白修饰研究领域的重要内容。王玉刚团队在早期的工作中发现组蛋白乙酰转移酶KAT2A可在不同短链酰基辅酶A底物环境中催化不同类型组蛋白酰基化修饰的现象，解析了乙酰转移酶通过可变选择修饰底物并发挥多能酰基转移酶活性的分子基础。CLOCK是调控细胞生物节律的核心转录因子，也是组蛋白乙酰化转移酶家族成员，因此，关于CLOCK酰基转移酶活性的进一步探索，将丰富组蛋白酰基化修饰图谱调控理论，也为阐释CLOCK调控细胞表观遗传图谱及基因转录节律的复杂机制提供新证据，为探索节律相关病理生理过程的分子基础提供新理论。

研究团队通过系统的实验筛选发现，CLOCK蛋白除具有经典的乙酰转移酶活性外，还具备此前未被报道的组蛋白戊二酰转移酶功能。该蛋白可直接以戊二酰辅酶A为底物，催化组蛋白H3第37位赖氨酸产生戊二酰化修饰（H3K37glut）。研究进一步阐明，在组蛋白H3的N端尾部，带负电的戊二酰化基团可与邻近的H3H39和H3R40残基发生静电作用，并在空间上向H3P38方向弯折，改变组蛋白H3的 N端尾部构象特征，干扰组蛋白甲基转移酶SETD2与核小体的直接结合，降低SETD2在H3K37glut邻近区域催化组蛋白H3第36位赖氨酸的三甲基化修饰（H3K36me3）的效率，下调H3K36me3的经典下游功能。

CLOCK催化H3K37glut修饰及其作用机制示意图。CLOCK能催化组蛋白产生H3K37glut修饰，在胶质母细胞瘤中，细胞节律紊乱，CLOCK表达水平显著升高，从而导致H3K37glut水平异常上调。H3K37glut能干扰SETD2与染色质的直接结合，降低SETD2催化的H3K36me3水平。H3K36me3水平的下降会减少其招募下游效应蛋白DNMT3B和METTL3/METTL14复合物，进而影响DNA甲基化和RNA的m⁶A甲基化水平。

生物节律紊乱是脑胶质母细胞瘤的重要肿瘤生物学特征，研究团队结合临床标本分析，发现脑胶质母细胞瘤患者肿瘤组织中CLOCK蛋白表达水平和H3K37glut修饰水平较非肿瘤脑组织异常升高，而H3K36me3则被显著抑制。CLOCK-H3K37glut机制轴的升高与脑胶质母细胞瘤患者的疾病进展呈显著正相关，与患者生存期呈显著负相关，靶向干预该机制轴可有效抑制小鼠模型中脑胶质母细胞瘤的生长，提示CLOCK-H3K37glut机制轴是生物节律紊乱促进脑胶质母细胞瘤进展的重要机制。

该研究发现了CLOCK具有组蛋白戊二酰转移酶活性，系统阐明了CLOCK催化H3K37glut并调控SETD2-H3K36me3通路的分子机制，解析了H3K37glut修饰在胶质母细胞瘤细胞增殖中的功能意义。研究成果不仅丰富了组蛋白酰基化修饰图谱，拓展了CLOCK蛋白调控染色质重塑的新模式，更从表观遗传角度揭示了生物节律紊乱参与肿瘤发生发展的分子机制，为脑胶质母细胞瘤等节律相关肿瘤的精准干预策略研发提供了全新的靶点和理论依据。

论文第一完成单位为华中科技大学同济基础医学院，该研究获得了科技部重点研发青年计划科学家项目、国家自然科学基金面上项目及重大研究计划（培育项目）等基金项目的资助。